乔行简,初从吕祖谦学。南宋绍熙四年(1193)进士。历官宗正少卿、秘书监、工部侍郎兼国子监司业兼国史院编修、实录院检讨。理宗颁《求贤》、《求言》二诏后,行简上疏言:“二诏之颁,果能确守初意,深求实益,则人才振而治本立,国威张而奸宄销。臣窃观近事,似或不然。”在列举若干时弊后,说:“贤路当广而不当狭,言路当开而不当塞。治乱安危,莫不由此。”升侍读兼国子监祭酒、吏部侍郎,先后代理礼部尚书、刑部尚书。
绍定五年(1232),拜参知政事兼知枢密院事。时议收复三京,行简进言:“自古英君必先治内而后治外。”“帝王欲用其民者必得其心以为根本。数十年来,上下皆怀利以相接而不知有所谓义。民方憾于守令,缓急岂有效死勿去之人?卒不爱其将校,临阵岂有奋勇直前之士?”寻拜右丞相。
端平三年(1236),升左丞相。
嘉熙三年(1239),授平章军国重事,封肃国公。每以上游重地为念,请建节度宣抚使提兵戍夔,边事稍宁。四年,加少师、保宁军节度使、醴泉观使,封鲁国公。卒于家,赠太师,谥文惠。
著有《周礼总说》、《孔山文集》(已佚)。